深入浅出谈 TWILIGHT 研究:是探索的开始但仍未结束

2020-04-02 00:44:37 1858

原标题:深入浅出谈 TWILIGHT 研究:是探索的开始但仍未结束

抗血小板治疗是经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后药物治疗的重要组成部分。过去 30 年,抗血小板治疗方案经历了从阿司匹林单抗时代到以阿司匹林为基础的双抗 (DAPT) 时代,但研究人员对于治疗策略的探索仍未停止脚步。近年来, 随着 PCI 术和支架应用的逐渐成熟,PCI 术后双抗时长和降阶治疗成为目前临床研究探索的方向,2020 年 ACC 大会公布的 TWILIGHT 研究即在探索降阶治疗方面走出了一步。

TWILIGHT 研究结果解读

TWILIGHT 是一项随机,双盲,安慰剂对照试验,纳入 9006 例 18 岁以上、置入一个以上药物洗脱支架(DES)的高危 PCI 患者,所有患者至少合并一项临床高危因素和一项血管造影特征高危因素,于 PCI 术后接受 3 个月的双抗(替格瑞洛联合阿司匹林)治疗,之后患者随机分组,分别接受替格瑞洛(90 mg,每日 2 次)联合阿司匹林(81-100 mg)双联抗血小板治疗,或替格瑞洛联合安慰剂治疗,随访 12 个月。主要终点为临床相关出血事件终点,即出血学术研究联合会(BARC)2、3 或 5 型出血;次要终点为全因死亡、非致命性心肌梗死或卒中的复合终点 1 。

研究结果显示,替格瑞洛单药治疗组较双抗治疗组显著降低主要终点事件风险(4.0% vs 7.1%, p <0.001),在缺血性终点方面,替格瑞洛单药治疗组非劣效于双抗治疗组(均为 3.9%,非劣效性 p 值<0.001)。

TWILIGHT 研究在 PCI 术后患者降阶治疗方面进行了探索,其结果是否会改变当前临床用药策略呢?在笔者看来,目前 TWILIGHT 研究仍有一些疑惑或问题需要解决。

次要终点非劣效性:无法「撇开」前三个月的 DAPT

在次要终点上,TWILIGHT 研究达到了非劣效性。对于这一结果的达成我们仍需冷静看待。

2011 年 ACC 大会上公布了 EXCELLENT 研究的结果,该研究表明,PCI 术后患者分别接受 6 个月或 12 个月 DAPT 治疗的主要终点事件风险(靶血管失败率)相当,任何出血风险相当 2 。再看 DAPT-STEMI 研究结果:STEMI 患者急诊 PCI 置入新型 DES 后,选择 6 个月的 DAPT 治疗策略,与标准的 12 月 DAPT 治疗相比,患者 2 年时全因死亡、再发心肌梗死、再血管化治疗、脑卒中以及 TIMI 主要出血事件均无显著差别 3 。REDUCE 研究进一步缩短了双抗治疗的时长,结果显示,与 12 个月 DAPT 组相比,3 个月 DAPT 治疗组在主要终点事件风险(全因死亡、心肌梗死、卒中、靶血管血运重建和出血)上,取得非劣效性结果 4 。以上研究分别探索了 PCI 术后双抗治疗时长的问题,取得非劣效性结果的同时也给予我们一些启示:前 6 个月甚至前 3 个月的 DAPT 治疗是否对最终疗效终点的达成起主要作用。事实上,ADAPT-DES 研究发现:PCI 术后 30 天内支架血栓与 38.5% 死亡率密切相关 5 。

因此,TWILIGHT 研究在次要终点的非劣效性是否与前三个月的 DAPT 高度相关,未来还需要进一步的研究验证。

主要安全性终点获益:

正视研究的局限性

对于有高出血风险的 PCI 患者,近年来研究的热点集中在降阶治疗的探索上,即在早期强化抗血小板治疗一段时间后,随着血栓风险的降低,适时、适度地降低抗血小板治疗强度,以降低出血风险和其他药物不良反应发生率。

GLOBAL-LEADERS 研究是一项随机、开放标签、平行分层试验,探索了 PCI 术后患者降阶治疗的疗效。结果显示,替格瑞洛单药治疗在安全性方面并未表现出显著获益(2.04% vs 2.12%, p = 0.77),反而由于替格瑞洛导致的呼吸困难增加了停药风险 6 。而 TWILIGHT 研究结果中,替格瑞洛单药治疗较双抗治疗显著降低临床相关出血事件风险约 44% 1 。

对比两个研究可以发现,一些因素对两组的出血风险有影响。首先, TWILIGHT 研究对照组 DAPT 治疗时长达 15 个月,超出了指南推荐的 12 个月,可能导致了对照组患者出血风险的增加。其次,与 GLOBAL-LEADERS 研究相比, TWILIGHT 研究随访时间较短,缺乏长期数据,同时该研究也缺乏替格瑞洛单药与阿司匹林单药直接对比的结果,尚不清楚降阶治疗选择停用 P2Y12 抑制剂的结果,正如 GLOBAL-LEADERS 研究中,12~24 个月内替格瑞洛单药与阿司匹林单药相比结果无显著差异 6 ,事实上,2018 欧洲心脏病学会(ESC)心肌血运重建指南也指出, 出血风险较高的行支架置入术的急性冠脉综合征(ACS)患者应考虑 6 个月后停用 P2Y12 抑制剂治疗,而非停用阿司匹林 7 ,对于这个推荐,或许有安全性、依从性(停药风险)和费用等多方面的考量 。因此,我们也期待,未来有替格瑞洛与阿司匹林单药对比的长期随访研究结果出炉。

总结

近年来诸多研究对 PCI 术后患者的抗血小板治疗方案进行了探索,部分研究的结果对未来的探索方向有借鉴意义。但我们应该清楚,这只是开始,探索的路程远远没有结束,目前仍有诸多的问题或疑惑尚待回答。因此, 我们应当理性的看待相关结果,在出现更多循证证据之前,建议仍遵循指南推荐,采取以阿司匹林为基础的双联抗血小板治疗方案

专家介绍

郭艺芳教授

博士生导师

现任河北省人民医院副院长。兼任中国医师协会心血管内科医师分会常委、中国医师协会高血压专业委员会常委、中华医学会老年医学分会委员、中国老年医学会高血压分会副会长、中国高血压联盟常务理事、河北省医学会老年医学分会主任委员、河北省医师协会高血压专业医师分会主任委员、河北省医学会医学工程分会主委、河北省预防医学会心血管分会候任主委、河北省医学会心血管病学分会常委等职。《中华内科杂志》《中华老年医学杂志》《中华心血管病杂志》《中华全科医师杂志》编委,《中华高血压杂志》《中国心血管杂志》常务编委。

参考文献:

1. Roxana Mehran, Usman Baber, Samin K Sharma, et al. Ticagrelor With or Without Aspirin in High-Risk Patients After PCI[J]. N Engl J Med, 2019, 381 (21): 2032-2042.

2. Gwon HC,Hahn JY,Park KW,et al.Six-month versus 12month dual antiplatelet therapy after implantation of drug eluting stents:the efficacy of xience/promus versus cypher to reduce late loss after stenting(EXCELLENT)randomized multicenter study[J].Circulation, 2012, 125(3):505-513.

3. Kedhi E, Fabris E, van der Ent M, et al. Six months versus 12 months dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation in ST-elevation myocardial infarction (DAPT-STEMI): randomised, multicentre, non-inferiority trial[J]. BMJ, 2018, 363:k3793.

4. REDUCE 研究. EuroPCR 2019.

5. Stone G W , Witzenbichler B , Weisz G , et al. Platelet reactivity and clinical outcomes after coronary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective multicentre registry study[J]. The Lancet, 2013, 382(9892):614-623.

6. Vranckx P, Valgimigli M, Juni P, et al. Ticagrelor plus aspirin for 1 month, followed by ticagrelor monotherapy for 23 months vs aspirin plus clopidogrel or ticagrelor for 12 months, followed by aspirin monotherapy for 12 months after implantation of a drug-eluting stent: a multicenter, open-label, randomised superiority trial[J]. Lancet, 2018, 392(10151):940-949.

7. Neumann FJ, Sousauva M, Ahlsson A, et al. 2018 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J, 2018.[Epub ahead of print]

责任编辑:杜义青、庞芬

封面图来源:专家提供

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